Le joueur incarne Gabe Logan (Gabriel Logan), un agent secret d'une firme secrète américaine, l'Agence, avec sa partenaire Lian Xing, une autre agent. L'histoire commence quand Elis, un autre agent infiltré enquêtant en Amérique du Sud, se fait capturer et exécuter par Mara Aramov, une tueuse à gages sous les ordres de Erich Rhoemer, un terroriste Allemand. L'Agence découvre alors que ces derniers cultivaient des plantes afin de créer un virus, nommé Syphon Filter.