Quelques années après le triomphe de Stilwater, les Saints sont très connus grâce à l'entreprise Ultor conquise à Stilwater : vestimentaire, boissons énergétiques, figurine à l'effigie de Johnny Gat (devenu un héros depuis le précédent volet), etc ... Mais lorsque le chef des Saints, Johnny Gat, Shaundi et Josh Birk braquent une banque en ignorant que cette banque appartient au Syndicat, une grande société de la pègre régnant sur la ville voisine de Steelport, le chef, Gat et Shaundi se font capturer. Dans l'avion qui les amènent à Steelport, le Syndicat se présente. On apprend que le dirigeant est Philip Loren, un Belge. On apprend également que Viola et Kiki DeWynter, sœurs jumelles, sont les secondes de Loren. Ils proposent un marché aux Saints : leur laisser la vie sauve si les Saints leur donnent 66 % de leurs profits (Et ce, avant les taxes évidemment).