La particularité de cet opus, en plus d'être un épisode orienté vers le multijoueur, est de proposer 5 scénarios différents au lieu d'une histoire continue, en incarnant au choix l'un des 8 survivants proposés. De plus, tous les survivants sont infectés par le virus-T, il faudra donc surveiller constamment la progression du virus dans l'organisme, et trouver un moyen de ralentir sa progression, voire de se soigner définitivement du virus. Ce premier opus propose 5 scénarios prenant place à Raccoon City, permettant ainsi de revisiter certains lieux emblématiques et d'en découvrir de nouveaux.