En 2002, 4 ans après les incidents de Raccoon City,de nombreux échantillons de virus-T ont été dérobés dans le coffre-fort où ils sont conservés (dans les locaux parisiens du centre de développement pharmaceutique d'Umbrella). Un paquebot de luxe appartenant à la société, a été détourné par une équipe dirigée par Morpheus D. Duvall, ex-membre de la division Recherche et Développement d'Umbrella. Vous incarnez Bruce McGivern, 27 ans, agent de l'équipe d'enquête anti-Umbrella de l'U.S. STRATCOM, et Fongling, 25 ans, agent secret pour le département de la sécurité de la Chine, en mission sur le paquebot de croisière sur lequel le Virus-T s'est répandu suite à un habituel "incident".