En novembre 1970, six années après l’opération Snake Eater, Big Boss est officiellement à la retraite et a quitté l’unité FOX. Cependant, Big Boss est réveillé dans une cellule par Cunningham, ancien spécialiste en interrogatoire de l’unité FOX, réduit au poste de secrétaire depuis la perte de sa jambe, qui lui « demande » où se cache l’autre moitié de l’héritage des Philosophes. Snake parvient à s'échapper grâce à un béret vert, Roy Campbell. L'action prend place en Amérique du Sud, les ayant mis des terres à la disposition de l'Armée rouge qui y avait installé des silos de missiles pointant vers les États-Unis, ces installations étant officiellement à l'abandon, toutefois, FOX a officieusement pris contrôle des lieux, prônant la rébellion. Big Boss ainsi que le Major Zero se voient accusés par la CIA d’être à l’origine de la rébellion. Big Boss et Campbell décident d’unir leurs forces pour découvrir les motivations de l’unité FOX et stopper la rébellion.