L'histoire se déroule en 2014, cinq ans après l'incident de Manhattan, dans un monde où les interventions militaires en pays étrangers se sont restreintes, provoquant l'émergence de sociétés militaires privés (SMP). La guerre et son économie sont contrôlées par le Système, une intelligence artificielle qui régit chaque soldat et chaque arme grâce aux nanotechnologies. À la tête des cinq plus importantes SMP, Liquid Ocelot compte détourner le Système pour pouvoir lever une insurrection contre les Patriotes et poursuivre les desseins idéalistes de Big Boss. Malade et vieillissant, Solid Snake est le seul à pouvoir l'arrêter ; ce sera sa « dernière mission ».