Le jeu se déroule neuf ans après les événements de Max Payne 2: The Fall of Max Payne, alors que Max a quitté New York et son travail dans la police. En effet, il est parti à São Paulo et s'occupe dorénavant de la sécurité d'un riche magnat de l'immobilier et de sa famille. Mais il se retrouve impliqué dans une affaire d'enlèvement, de meurtre et de trahison, et doit à nouveau prendre les armes pour s'en sortir. Pour Max Payne, la descente aux enfers continue : les plaies du passé, la mort de sa femme et de son enfant, ne sont pas refermées.