Mass Effect 3 débute sur Terre alors que le commandant Shepard est mis à pied, a priori en raison des évènements de « L'Arrivée ». Au début du jeu, Shepard et l'amiral Anderson sont convoqués à une réunion avec les chefs de l'Alliance, confrontée à une menace encore non identifiée mais de grande ampleur qu'on devine être les Moissonneurs. C'est précisément au moment où se tient cette réunion que les Moissonneurs lancent une attaque massive de la Terre dont les défenses sont rapidement submergées. Devant l'ampleur de l'offensive, Shepard est contraint de fuir la planète dans le but d'obtenir de l'aide des principales civilisations galactiques alors qu'Anderson demeure sur Terre pour coordonner la résistance.