Peu de temps après les évènements du premier opus, le SSV Normandy est en patrouille à la recherche des Geths. Mais cette patrouille finit par une catastrophe puisque le SSV Normandy se fait attaquer par un vaisseau inconnu. Lors de cette attaque, le SSV Normandy est entièrement détruit, le commandant Shepard est expulsé dans l'espace et laissé pour mort. Deux ans après cet événement, Shepard est littéralement ramené à la vie par l'organisation Cerberus (bien que les détails de l'intervention soient ellipsés au joueur). Le commandant reprend connaissance lors d'un raid sur la base de Cerberus où il était en soins intensifs. Il y rencontre Jacob Taylor et Miranda Lawson qui lui expliquent que son corps a été reconstruit à la demande de l'Homme Trouble, dirigeant de Cerberus, dans le cadre du projet Lazare.