Débutant immédiatement après les événements de Halo : Reach, le jeu commence avec la sortie du Pillar of Autumn de l'hyperespace près d'un mystérieux anneau appelé Halo. Une flotte covenant attaque et endommage le vaisseau. Le capitaine Keyes lance le protocole Cole, destiné à quitter le Pillar of Autumn. Avant d’évacuer le vaisseau, le capitaine Keyes ordonne au Spartan de prendre Cortana pour protéger la position de la Terre qui est le dernier refuge de l'humanité. Tandis que le capitaine tente de poser le vaisseau sur Halo, le Master Chief et Cortana parviennent à s'échapper avec le reste de l'équipage sur la mystérieuse structure.