Halo 3 se déroule en 2552. Les humains, sous l'autorité du Commandement Spatial des Nations Unies, ou UNSC (d'après la désignation anglaise United Nations Space Command), ont développé le voyage plus rapide que la lumière et colonisé de nombreuses planètes. En 2525, Harvest, une colonie éloignée, a été décimée par l'Alliance Covenante, une coalition extraterrestre théocratique et militaire. Déclarant la guerre à l'humanité aux noms de leurs dieux, les Forerunners, les Covenants commencent à éradiquer toutes les planètes humaines grâce à leur supériorité numérique et technologique. Après que le bastion humain Reach a été détruit, un vaisseau, le Pillar of Autumn, suit le protocole Cole et lance une série de sauts spatiaux destinés à mener les Covenants le plus loin possible de la Terre.